Nýjustu rannsóknirnar á 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE

Upphafleg orsök æxlis er sú að oxandi öndun eðlilegra frumna er skipt út fyrir gerjun kolvetna. Undir venjulegum kringumstæðum eru allar frumur úr mönnum skyldubundnar loftháðar frumur á meðan sumar æxlisfrumur eru loftfirrðar frumur. "

Á Nóbelsverðlaunaráðstefnunni árið 1966 lýsti Otto Warburg kenningu sinni stuttlega sem „æxli er efnaskiptasjúkdómur“. Nú á dögum hafa rannsóknir á æxlislyfjum einkennst af „einstaklingameðferð“, sem miðar að því að finna lyf sem geta hamlað sértækri sameindavirkni sem tengist fjölgun æxlisfrumna. Með þróun á raðgreiningu á litningum í mönnum og auðkenningu á sérstökum erfðafræðilegum æxlisgenum hafa fundist mörg lyf sem beinast að sérstökum stökkbreyttum genum eða genaafurðum.

Vegna þess að sérstakir genaklasar eða genabreytingar eru ekki nauðsynlegar fyrir allar tegundir æxla er nauðsynlegt að finna sértæk lífmerki til að ákvarða hvaða sjúklingar geta notið góðs af meðferð. Hins vegar, ef illkynja æxli er "afleiðing truflunar á starfsemi hvatbera" eins og Warburg lýsti, þá mun hömlun á ATP nýmyndun leiða til jöfnunarauka á gerjun, svo æxli er sjúkdómur sem orsakast af ójafnvægi í orku.

Þessi skoðun frá efnaskiptum er í andstöðu við núverandi almenna skoðun, sem heldur því fram að fjölgena stökkbreyting sé grundvöllur mismunandi tegunda sjúkdóma. Samkvæmt hugsun Warburg er genastökkbreyting aðeins aðstandandi á glæpavettvangi æxlis, en „alvöru glæpamenn“ gerjast og komast undan lögunum, en Warburg hefur ekki sannreynt áreiðanleika þessarar greiningar.

Í stuttu máli, óafturkræf truflun á starfsemi hvatbera olli röð genastökkbreytinga keðjuviðbragða, sem stuðlaði mjög að „næstbesta“ ATP framleiðsluhamnum - glýkólýsu. Reyndar er venjulega litið á genastökkbreytingu sem upphaflega orsök æxlistilvika, en stökkbreyting í genum getur verið afleiðing efnaskipta- og orkuójafnvægis eða jöfnunarviðbragða.

Framlengdur, þó að Warburg hafi ekki beint eða óbeint sagt að stökkbreyting eða oftjáning HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR hafi beint eða óbeint stuðlað að glýkólýsuefnaskiptum, genastökkbreytingum getur gegnt "annað hlutverki" frekar en "svikarahlutverki" í æxlismyndun. Vegna þess að þættir eins og HIF1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR gegna mikilvægu hlutverki í glýkólýsandi umbrotum.

Í súrefnisskorti umhverfi velja æxlisfrumur að kveikja á glýkólýsuefnaskiptum og uppstilla tjáningu æðavaldandi þátta, sem að lokum stuðlar að tilkomu og meinvörpum æxla. Augljóslega myndaðist loksins vítahringur byggður á ATP uppsprettu frekar en oxandi fosfórun. Athyglisvert er að sum æxli geta samt valið umbrot glýkólýsu til að fá meiri orkugjaldmiðil ATP, sem kallar fram illkynja æxlislíkingu að einhverju leyti.

Frá lækningalegu sjónarhorni vék imatinib, sem áður var svokallaður markhemill, frá upprunalegum markmiðum sínum, glúkósaflutningsefni -1(GLUT-1) og glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa (G6PD) í klínískri notkun, þannig að það missti líka getu sína til að trufla umbrot frumuorku. Það má sjá að þróun einstaklingsmiðaðrar genalækninga hefur ekki veitt árangursríkar aðferðir gegn æxli.

Að auki telja margir vísindamenn eins og Seyfried að sérhver "öfug kenning", eins og Warburg áhrif, verði óhjákvæmilega jaðarvísindi þegar hún víkur frá genamiðju ramma núverandi almennra rannsókna. Rannsóknar- og þróunarferlið æxlislyfja sem miða að æxlisorkuefnaskiptum hefur algjörlega þróast í "nornaveiðaraðgerðir" á sameindastigi.

Upphafleg orsök æxlisþróunar er sú að oxandi öndun eðlilegra frumna er skipt út fyrir gerjun kolvetna. Undir venjulegum kringumstæðum eru allar mannlegar frumur sérhæfðar loftháðar frumur en sumar æxlisfrumur eru loftfirrðar frumur
Á Nóbelsverðlaunaráðstefnunni 1966 tók Otto Warburg saman kenningu sína þar sem „æxli eru efnaskiptasjúkdómur“. Nú á dögum hafa rannsóknir á æxlislyfjum einkennst af „persónulegri meðferð“, sem miðar að því að finna lyf sem geta hindrað sértæka sameindavirkni sem tengist fjölgun æxlisfrumna. Með þróun litninga raðgreiningar manna og auðkenningar á sérstökum æxliserfðafræðilegum genum, hafa ýmis lyf sem miða að sérstökum stökkbreyttum genum eða genaafurðum verið uppgötvað.
Þar sem sérstakir genaþyrpingar eða stökkbreytingar eru ekki nauðsynlegar fyrir þróun allra tegunda æxla er nauðsynlegt að leita að sérstökum lífmerkjum til að ákvarða hvaða sjúklingar geta notið góðs af meðferð. Hins vegar, ef illkynja æxli eru afleiðing truflunar á starfsemi hvatbera, eins og lýst er af Warburg, þá getur hömlun á ATP nýmyndun valdið jöfnunaraukningu á gerjun, sem gerir æxli að sjúkdómi sem orsakast af orkuójafnvægi.
Þetta efnaskiptasjónarmið stangast á við núverandi almenna skoðun, sem heldur því fram að fjölgena stökkbreytingar séu grundvöllur þess að mismunandi tegundir sjúkdóma komi fram. Samkvæmt hugsun Warburg eru erfðafræðilegar stökkbreytingar aðeins „viðhorfendur“ á „glæpavettvangi“ þar sem æxli eiga sér stað, á meðan „alvöru glæpamenn“ gerjast og komast undan lögunum. Hins vegar sannreyndi Warburg ekki áreiðanleika þessarar greiningaraðferðar.
Í stuttu máli, óafturkræf truflun á starfsemi hvatbera kallar fram keðjuverkun genastökkbreytinga, sem ýtir mjög undir „næstbesta“ ATP framleiðsluaðferðina - glýkólýsu. Reyndar eru erfðafræðilegar stökkbreytingar oft taldar upphaflega orsök æxlisþróunar, en þær geta verið afleiðing efnaskipta- og orkuójafnvægis eða jöfnunarviðbragða.
Í framlengingu, þó Warburg hafi ekki tekið beint fram að stökkbreytingar eða oftjáning á HIF-1-, myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR genum beint eða óbeint stuðlað að glýkólýsuefnaskiptum, geta genastökkbreytingar spilað „annað stærsta hlutverk“ frekar en „innherjahlutverk“ í æxlismyndun. Vegna þess að þættir eins og HIF-1-, c-myc, ras, IGF-1 og PI3K/Akt/mTOR gegna mikilvægu hlutverki í glýkólýsandi umbrotum.
Við súrefnisskortsskilyrði velja æxlisfrumur að virkja glýkólýsandi efnaskipti og auka tjáningu æðavalda, sem að lokum stuðla að æxlismyndun og meinvörpum. Það er augljóst að vítahringur byggður á ATP uppsprettum frekar en oxandi fosfórun hefur að lokum myndast. Það er athyglisvert að sum æxli gætu samt valið glýkólýsuefnaskipti í loftháðu ástandi til að fá meiri orkugjaldmiðil ATP, sem að einhverju leyti kallar fram illkynja æxlissvipgerð.
Frá lækningalegu sjónarhorni hefur svokallaði markviss hemill imatinib vikið frá upprunalegum markglúkósaflutningsefni-1 (GLUT) í klínískum notkunum

Auk þess að treysta á glýkólýsu þurfa æxlisfrumur einnig glútamín. Eins og glúkósa er glútamín einnig endurnýjandi efni sem getur veitt orkuforefni eins og oxaloacetat fyrir Krebs hringrásina (tríkarboxýlsýruhringrásina).
Vegna aukins kolefnisflæðis innanfrumu af völdum glýkólýsu og glútamínefnaskipta, virkjar samsöfnun forvera milliefna Krebs hringrásarinnar aðra efnaskiptaferil, pentósafosfatferilinn.
Pentósafosfatferillinn getur framleitt mikið magn af NADPH, sem getur dregið úr glútaþíoni og dregið úr oxunarálagi í frumum. Að auki getur pentósafosfatferillinn framleitt mikið magn af ríbósa-5-fosfati, sem er nauðsynleg sameind fyrir kjarnsýrulífmyndun.

Í ljósi erfðaeitursstreitu af völdum krabbameinslyfja- og geislameðferðar þurfa æxli að laga sig að þessu umhverfi og hefja sjálfsvarnarkerfi, þar með talið lyfjaútstreymi, viðgerð á DNA skemmdum, uppstjórnun á lifunartengdri genatjáningu, andstæðingur frumudauða og virkjun lifandi boðleið innan frumu. Öll þessi lífsstarfsemi þarf mikið af stöðugu ATP framboði.

Einhver af ofangreindum aðlögunar-/varnaraðferðum þarf að krosstengja leiðir sem tengjast ATP framleiðslu, svo sem loftháð glýkólýsu/glútamín umbrot/pentósa fosfat ferli. Hins vegar er framleiðni skilvirkni þessara efnaskiptaferla mun minni en oxunar fosfórunar. Ef eftirspurn eftir ATP er meiri en framboðið verður „orkuhalli“. Á þessum tíma munu æxli hafa þrjár aðferðir til að takast á við: auka ATP framleiðslu og "uppfylla" ATP með sjálfsát eða draga úr ATP neyslu.

Með minnkandi ATP framboði eru mörg frumuvirkni takmörkuð, svo sem útflæði lyfja sem miðlað er af ATP-háðri fjöllyfjaviðnámsdælu og epigenetic þöggun æxlisbælandi gena eins og p53. Chen o.fl. komist að því að orkutakmarkandi hermir (2-deoxýglúkósi og 3-brómoprúvat) geta endurvirkjað þögla æxlisbælandi gen KLF6.

Zhou o.fl. komst að því að efnanæmi lyfjaónæmra æxlisfrumna jókst þegar ATP var uppurið, en efnaþol lyfjanæma æxlisfrumna jókst þegar utanaðkomandi ATP var gefið. Í samanburði við venjulegar vefjafrumur þurfa æxlisfrumur meira ATP, en sveigjanleiki þeirra við að skipta um orkugjafa er lélegur. Þess vegna getur það valið að drepa æxlisfrumur með því að draga úr ATP-gildi með því að hindra glýkólýsu.

Þetta leiðir til „að lifa af er mikilvægara en vöxtur“ og áunnið umburðarlyndi. Þessi stefna, eins og Warburg-áhrifin, hefur orðið samræmdur staðall æxlismeðferðar og hún er einnig grundvöllur og ástæða fyrir breytingu á æxlismeðferðarstefnu. Hins vegar ætti rannsókn á æxlismeðferðaraðferðum ekki að takmarkast við umbrotin sjálf, heldur ætti að fara fram út frá heildarframleiðslu ATP og NADH.

Það er ekki darwinískur kostur og það að æxli er háð gerjun getur aðeins verið hjálparlaus hreyfing ef það er ófullnægjandi orkuframboð, sem er samkeppnisókostur miðað við venjulegan vef. Þess vegna er hægt að beita þessum galla æxlis á meðferðarstigið, sérstaklega til að bæta næmni krabbameinslyfjameðferðar.

Fyrri æxliskrabbameinslyfjameðferð mistókst oft vegna lítils efnanæmis. Nú eru til aðferðir til að bæta efnanæmi æxla og æxlismeðferð er orðin langvinnur og læknanlegur sjúkdómur og hægt er að mynda hana undir teknetíum 99m (99mTc)-metoxýísóbútýlísósýaníð (sestamibi) skanni.

Metoxýísóbútýlísónítríl er hvarfefni ATp-háðrar P-glýkópróteindælu (Pgp, kóðað af MDR-1 geni). Þetta geislavirka myndgreiningarefni getur greint hömlun á Pgp og endurspeglar þannig krabbameinslyfjanæmi æxla miðað við grunngildi. Samkvæmt þessari myndgreiningaraðferð er hægt að klára það verkefni að „fylgja ATP“ með góðum árangri.

2. Umbrot glúkósa

2.1 glúkósaflutningshemlar

Vegna þess að glúkósi er skautaður og vatnssækinn getur hann ekki komist í gegnum vatnsfælna frumuhimnu og því er þörf á sérstökum transhimnuflutninga-glúkósaflutningstækjum (GLUT). Tjáningu GLUT í æxlisfrumum var marktækt uppstýrt, sem benti til þess að æxlisfrumur notuðu glúkósa sem aðal ATP orkugjafa. Mikið magn glúkósa sem æxli neytir mun óhjákvæmilega auka glúkósainntöku og að lokum versna glúkósaefnaskipti.

Í ljós kemur að oftjáning ATP er nátengd illkynja sjúkdómi, ífarandi og slæmum horfum æxla. Við skráðum ýmsa GLUT-1 hemla, svo sem óafturkræfa hemla (WZB117 og Phloretin phloretin), díklófenak (díklófenak), apigegnin, fasatín, STF-31 og ritonavir, klínískt viðurkennt lyf.

WZB117 og Phloretin eru óafturkræfir hemlar á GLUT1, sem geta dregið verulega úr glúkósainntöku og ATP-magni innan frumu og þannig hamlað glýkólýsu og frumuvöxt. Viðbót á utanaðkomandi ATP getur dregið úr WZB117- frumudrepandi eiturverkunum æxlisfrumna, sem gefur til kynna að GLUT hemlar eins og WZB117 geti hindrað vöxt æxlisfrumna með því að minnka ATP magn innanfrumu.

Díklófenak hefur ekki aðeins bólgueyðandi áhrif og virkni gegn æxli (miðlað af COX-1 og COX-2), heldur er það einnig GLUT-1 hemill. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að díklófenak getur á áhrifaríkan hátt hamlað glúkósaupptöku sortuæxlafrumna. Eins og Diclofenac er apigenin, náttúrulegt flavonoid, einnig GLUT-1 hemill.

Áður var getgátur um að apigenin gæti beitt æxlishemjandi virkni með því að stöðva frumuhringinn, en nýlegar rannsóknir hafa leitt í ljós að apigenin getur hamlað tjáningu GLUT-1 marktækt og þannig dregið úr glúkósainntöku briskrabbameinsfrumna manna. Þegar við flettum upp opinberu vefsíðu klínískra rannsókna getum við komist að því að það er klínísk rannsókn (NCT00609310) sem miðar að því að rannsaka áhrif apigenins á endurkomu ristilkrabbameins, en þessi rannsókn hefur ekki enn verið framkvæmd.

Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa leitt í ljós að and-HIV kokteill getur dregið verulega úr tíðni sumra æxla, og HIV próteasahemlar hafa æxlishemjandi virkni? Í ljós hefur komið að Ritonavir getur framkallað frumufrumukrabbamein í mergæxlisfrumum (McBrayer) og krabbameinsfrumum í eggjastokkum (Kumar). Mikil tjáning glúkósaflutningsefna (GLUT 1 og GLUT 3) í krabbameinsvef í eggjastokkum er nátengd slæmum horfum.

Þrátt fyrir að frumudauðavaldandi áhrif Ritonavirs á krabbameinsfrumur í eggjastokkum geti tengst hömlun á PI3K/Akt ferli, eru vísbendingar um að Ritonavir geti hindrað insúlínháða GLUT4 virkni. Rannsóknarniðurstöður mergæxlisfrumna sýna að GLUT8 og GLUT11 eru nauðsynleg fyrir frumufjölgun og lifun og GLUT4 er nauðsynleg fyrir umbrot glúkósa í frumum (ATP framleiðslu).

In vivo rannsóknir hafa komist að því að hömlun á glúkósaflutningsefni getur lækkað magn ATp-háðrar P-glýkópróteins dælu og þannig aukið efnanæmi æxlisfrumna. Ritonavir getur aukið næmi mergæxlisfrumna fyrir doxórúbicíni. Sumar æxlisfrumur eru ónæmar fyrir daunorubicini vegna oftjáningar P-glýkópróteins. Glúk-1 hemill flóretín getur dregið úr ónæmi þessara æxlisfrumna fyrir daunorubicini.

Í samanburði við ofangreindar sameindir með veika miðun á GLUT-1 eða náttúrulegar vörur með flókinn verkunarhátt, er fasentin lítill sameindasértækur hemill á GLUT-1. Komið hefur í ljós að fasentin getur tengst ákveðnum stöðum glúkósaflutningsefna, takmarkað upptöku glúkósa og næringarefna af frumum og þannig aukið næmni frumna fyrir FAS og æxlisdrepsþætti frumuddauða (TRAIL).

Þó fasentin geti ekki framkallað frumudauða af sjálfu sér er það góð byrjun til að finna skilvirka óeðlilega glúkósaflutningshemla, eins og STF-31, sem hefur tilbúna banvæna virkni.

2.2 Glúkósaflutningsefni -1 og nýrnafrumukrabbamein

Nýrnafrumukrabbamein (RCC) er besta dæmið um að efnaskiptaferill gegnir mikilvægu hlutverki í æxli. Nýrnafrumukrabbamein er dæmigert súrefnisæxli, sem er aðallega háð glýkólýsu til að fá ATP. Til dæmis mun hömlun eða truflun á æxlisbælandi súksínatdehýdrógenasa (SDH) og fúmarathýdratasa (FH) leiða til samsöfnunar á hvarfefnum aftan við (súkkínat og fúmarat).

Þau eru efnaskiptamerki og geta hamlað virkni prólýlhýdroxýlasa (PHD). Þessir hýdroxýlasar eru nauðsynlegir til að koma í veg fyrir uppsöfnun HIF-1. Uppsöfnun HIF-1 getur framkallað oftjáningu VEGF, TGF- , PDGF, GLUT1 og EPO gena og stuðlað þannig að æðamyndun, frumuaðgreiningu, frumuflutningi og frumufjölgun. Sérstaklega mun oftjáning á GLUT1 gera æxlisfrumur „háðar“ glúkósa.

Nýrnafrumukrabbamein er algengasta nýrnakrabbameinið hjá fullorðnum, um það bil 90-95%. Nýrnafrumukrabbameinsfrumur eru mjög ónæmar fyrir krabbameinslyfjameðferð, geislameðferð og ónæmismeðferð. Nýlega hafa ný markviss lækningalyf slegið í gegn, eins og Sutent og Nexavar.

Hjá flestum sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein er æxlisbælandi genið von Hippel-Lindau (VHL) óvirkt, sem mun leiða til uppsöfnunar HIF-1 og mikillar ósjálfstæðis æxlisfrumna af GLUT1. Þess vegna getum við hannað GLUT1 hemla með tilbúið eituráhrif til að meðhöndla sjúklinga með nýrnafrumukrabbamein með óvirkjuð VHL.

STF-31 er lítill sameind GLUT1 hemill, sem hefur mikla möguleika á umbreytingu, sérstaklega fyrir æxlisfrumur óvirkjar af VHL. Rannsóknir á dýralíkönum sýna að STF-31 getur hamlað glúkósainntöku og ATP framleiðslu á VHL-háðan hátt, þannig framkallað frumudauða og að lokum hamlað æxlisvöxt. Vegna þess að GLUT viðtakar eru einnig til í venjulegum vefjum geta stórir skammtar af GLUT hemlum valdið eiturverkunum í líkamanum.

Hins vegar geta lágskammtar GLUT hemlar bætt næmni frumna fyrir krabbameinslyfjum með því að draga úr ATP stigi og minnka tjáningarstig MDR flutningsefna, en þeir munu ekki valda almennum eiturverkunum. Þess vegna, þegar um er að ræða lágskammta lyf, er hægt að sameina GLUT hemla og frumudrepandi lyf til að koma í veg fyrir og meðhöndla krabbameinslyfjaónæmi.

2.3 Hexósa kínasa hemlar

Þegar glúkósa fer yfir frumuhimnuna og fer í umfrymið mun hann gangast undir fosfórun til að mynda glúkósa -6- fosfat (G6P). Þetta er fyrsta lykilskref glýkólýsu, sem er hvatað af hexókínasa. Hexokinasi breytir ójónuðum glúkósa í glúkósa -6- fosfat með fosfórun. Glúkósa -6- fosfat er ekki hvarfefni glúkósaflutnings, svo glúkósa er fastur í frumum.

Lonidamine er indólafleiða, sem er notað sem hexókínasahemill til inntöku og lyf gegn trypanosoma. Það er komist að því að lonidamine hefur æxlishemjandi virkni, sem getur aftengt hexókínasa frá hvatberum, og það er komið inn á forklínískt og klínískt tilraunastig. Niðurstöður klínískra tilrauna sýna að meðferðaráhrif lonidamins eitt sér eru ekki augljós.

Hins vegar er samsetning lyfja og krabbameinslyfjameðferðar lonidamine áhrifarík. Til dæmis getur samsetning lonidamins og epirúbisíns dregið úr lyfjaþoli brjóstakrabbameins gegn epirúbísíni. Lonidamine getur einnig bætt efnanæmi krabbameins í eggjastokkum og lungnakrabbameini. Þó að niðurstöðurnar séu ánægjulegar eru þær ekki strangar, sem bendir til þess að frekari rannsókna sé þörf.

Illkynja glioma er æxli sem er háð glýkólýsu, svo er hægt að nota hvatbera tengdan hexókínasa sem markmið meðferðar lonidamine? Klínískar rannsóknir hafa leitt í ljós að lonidamine, sem næmir fyrir geislameðferð og næmi fyrir geislakrabbameinslyfjameðferð (XRT og temizolamid), getur á áhrifaríkan hátt meðhöndlað illkynja glioma og bætt lifun æxlissjúklinga.

Nýlega hefur lonidamine verið notað til að meðhöndla góðkynja stækkun blöðruhálskirtils, en lyfjatengd eiturverkanir á lifur komu fram meðan á meðferðinni stóð og því var hætt við tengdar meðferðarrannsóknir. Leit sýnir að engar klínískar rannsóknir eru í gangi á lonidamine. Áhugi fólks á lonidamine hefur hins vegar ekki minnkað og reynt er að draga úr eiturverkunum á líffæri með því að breyta lyfjaforminu.

2- deoxý -D- glúkósa (2-DG) og 3- brómópýrusýra (3-BP) eru litlir sameindahemlar hexókínasa -II, sem geta aukið næmni frumna til krabbameinslyfja með því að lækka innanfrumu ATP stig. 2- deoxý -D- glúkósa er glúkósahliðstæða, sem getur farið inn í frumur og myndað 2-DG-P með fosfórun. Hins vegar er 2-DG-P „lokandi“ efni, sem getur ekki tekið þátt í frekari efnaskiptahvörfum og hindrar þannig glýkólýsu.

In vivo rannsóknir hafa leitt í ljós að meðferðaráhrif 2- deoxý -D- glúkósa eingöngu eru mjög takmörkuð, vegna þess að innrænn glúkósa mun keppa við hann um virka stað hexókínasa. Hins vegar, þegar 2- deoxý -D- glúkósi er notaður ásamt adríamýsíni og paklítaxeli, getur það aukið æxlishemjandi virkni þess síðarnefnda verulega, og verkunarháttur þess gæti tengst lækkun á innanfrumu ATP stigi og hömlun. af fjöllyfjaþolsdælu, vegna þess að lyfjaútstreymi krefst mikils ATP.

Trastuzumab er manngert einstofna mótefni gegn ErbB2 og í ljós hefur komið að það getur á áhrifaríkan hátt linað ástand sjúklinga með ErbB2 jákvætt brjóstakrabbamein. Hins vegar kemur fram áunnið ónæmi fyrir trastuzumab meðan á meðferð stendur, sem er mikill ókostur við trastuzumab. Nýlegar vísbendingar sýna að lyfjaþol æxla gegn trastuzumab tengist aðallega aukinni glúkósainntöku og mjólkursýruframleiðslu.

Í ljós kemur að 2- deoxý -D- glúkósa getur aukið næmni frumna sem eru ónæmir fyrir trastuzumab fyrir trastuzumab, sem gefur til kynna að samsett meðferð gæti verið árangursrík meðferðaraðferð við brjóstakrabbameini. Sem stendur er 2- deoxý -D- glúkósa kominn í I. stigs klíníska rannsókn, sem þolist vel og er minna eitrað.

3- brómópýruvat (3-BP) er hliðstæða pyruvats og það er hemill á hexókínasa og 3- glýseraldehýð fosfat dehýdrógenasa, sem gegna mikilvægu hlutverki í glýkólýsu. Forklínískar rannsóknir hafa leitt í ljós að 3-BrPA hefur góð meðferðaráhrif á æxli í og ​​utan lifrar þegar það er gefið með lifrarslagæðaflæði og það hefur engar augljósar eiturverkanir.

Cardaci og aðrar rannsóknir hafa leitt í ljós að 3-BP getur gegnt eitruðu hlutverki með því að hindra umbrot glútamíns, sem er annar ATP orkugjafi sem ekki er hvatbera fyrir æxlisfrumur. Þrátt fyrir að glútamín geti komið í stað glúkósa í æxlisfrumum, hefur 3-BP enn sterk frumueiturhrif in vitro án glútamíns.

2.4 pýrúvatkínasa M2(PKM2) hömlun

Næstsíðasta þrep glýkólýsu er hvatað af pýrúvatkínasa og fosfónólpýruvati (PEP) er breytt í pýruvat. Það eru fjórar undirgerðir pyruvat kínasa: L, R, M1 og M2, þar á meðal er M2 aðal undirtegund pyruvat kínasa í æxlisfrumum. Athyglisvert er að í samanburði við aðrar undirgerðir af pýrúvatkínasa er virkni PKM2 (pýrúvatkínasa M2) mjög lítil, sem mun leiða til uppsöfnunar á milliefni uppstreymis í glýkólýsu.

Þessum milliefnum er hægt að breyta í hvarfefni fyrir stórsameindamyndun eins og ríbósa -5- fosfat með pentósa fosfatferli. Þrátt fyrir að hömlun á PKM2 hamli þróun æxlis, er hvatning PKM2 í fosfóenólpýrúvat í pýrúvat lykilskref í framleiðslu ATP og nauðsynlegt fyrir viðhald orkujafnvægis.

Shikonin er naftókínónafleiða hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði með virkni gegn æxli. Shikonin hindrar tjáningu PKM2 í æxlisfrumum með því að framleiða hvarfgjörn súrefnistegundir (ROS) og sértæka aðferðin gæti tengst oxun cystínleifa í stöðu 358. Rannsóknin á shikoníni við meðferð á þvagblöðrukrabbameini er komin í annað klínískt stigi, en engin gagnaskýrsla liggur fyrir enn sem komið er.

Vegna þess að M2 undirgerð pýrúvatkínasa er algengari í æxlisfrumum en í venjulegum vefjum, hefur PKM2 orðið hugsanlegt skotmark lyfjameðferðar. Qualcomm skimun á lyfjum með litlum sameindum byggða á MTT aðferð sýndi að hömlunarhlutfallið var 50% og högghlutfall sameinda var um 7%. Þrátt fyrir að PKM2 hemill hafi fundist er sértækni hans fyrir M1 undirgerð pýruvatkínasa léleg.

Fræðilega séð geta mjög áhrifaríkir PKM2 hemlar hamlað glýkólytískum umbrotum og ATP framleiðslu algjörlega. Hins vegar geta þessir illa sértæku PKM2 hemlar haft góða miðun á aðrar undirgerðir pýruvatkínasa, eða þeir geta verið notaðir í samsetningu með öðrum frumudrepandi lyfjum.

Shikonin og hliðstæður þess (eins og alkannin Lithospermum Red) eru náttúruleg litarefni og matvælaaukefni, sem hafa verið notuð á sviði hefðbundinnar kínverskrar læknisfræði í Kína í mörg ár. Það kom í ljós að shikonin og shikonin gátu hamlað PKM2 á áhrifaríkan hátt, en höfðu engin hamlandi áhrif á PKM1 eða pyruvate kínasa -L(PKL), og takmarkaði þannig glýkólýsu og ATP framleiðslu. Þessi tvö sameindalyf hafa krabbameinsvörnandi áhrif á húðkrabbameinsfrumur manna. Hins vegar eru engar klínískar rannsóknir á shikonin og shikonin í Bandaríkjunum.

Það er gott dæmi um nýja notkun gamalla lyfja. orlistat er hemill á lípasa í meltingarvegi og fitusýrusyntasa (FASN), sem er aðallega notað til að léttast. Hins vegar hafa rannsóknir sýnt að Orlistat hefur einnig virkni gegn æxli. Nýlega hefur komið í ljós að orlistat getur hamlað virkni krabbameinsfrumna í eggjastokkum (SKOV3)PKM2, sem gefur til kynna að það hafi hugsanlega notkunargildi á sviði krabbameinsmeðferðar í eggjastokkum.

3. pentósa fosfat ferill

3.1 Glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa hemill

Glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasi (G6PD) er aðal andoxunarensímið í æxlisfrumum, sem getur viðhaldið magni glútaþíons (GSH) til að koma í veg fyrir að frumur skemmist af völdum ROS. Endurnýjun glútaþíonvirknisamlags er háð afoxandi krafti NADPH og æxlisfrumur þurfa að viðhalda háu magni af minnkandi glútaþíoni til að vernda frumur gegn eitrunaráhrifum ROS.

Þess vegna getur hömlun á glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa haft hörmuleg áhrif og magn ROS er stjórnlaust og stuðlar þannig að frumudauða. Þó að greint hafi verið frá því strax árið 1960 að sterar geti hamlað glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa, er fjöldi glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa hemla í rannsóknum gegn æxlum ekki mikill.

Hingað til eru flestir glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa hemlar aðallega sterar, þar á meðal innrænt dehýdróepíandrósterón (DHEA) og katekin gallöt. 6- amínókótínamíð og brómófenól, náttúrulegar afurðir þangs, eru einnig sértækir og afturkræfir hemlar glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa.

Með auknu mikilvægi glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa í æxlismeðferð hefur áhersla rannsókna færst að því hvernig finna megi árangursríkari DHEA hliðstæður. Myndun fjöllyfjaþols (MDR) í æxlisfrumum tengist virkjun lyfjaútstreymisdælunnar.

Það kom í ljós að uppstjórnun lyfjaútstreymisdælna MRP1 og MRP2 í doxórúbicín-ónæmum krabbameinsfrumum í ristli tengdist aukningu á glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa virkni, magni pentósa fosfat ferli og innanfrumu glútaþíon stigi. Þessar upplýsingar benda til þess að hömlun á glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa geti gert lyfjaútflæðisdælu æxlisfrumna óvirkt og þannig aukið næmi HT-29DX frumna fyrir doxórúbicíni.

RRx-001 getur hamlað virkni histón deasetýlasa (HDAC) og DNA metýltransferasa, og það er nýtt æxlishemjandi efnasamband sem hefur farið í fyrsta áfanga klínískra rannsókna. RRx-001 er raffílingur sem getur bundist kjarnasæknum þíólhópum glútaþíons og deoxýhemóglóbíns.

Æxlishemjandi virkni RRx-001 gæti tengst fjölgun hvarfgjarnra súrefnistegunda og hvarfgjarnra köfnunarefnistegunda (RONS) í æxlisfrumum. Cysteinháð ensím er sérstaklega viðkvæmt fyrir oxunarbreytingum/skemmdum og cysteinleifarnar á virkum stað þess eru nauðsynlegar fyrir hvataviðbrögð, svo það getur hamlað glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa (G6PD) með því að stjórna virku súrefni.

RRx-001 er öflugur og mjög sértækur hemill á glúkósa -6- fosfat dehýdrógenasa í æxlisfrumum og æxlisfrumur eru næmari ef þær mynda oxíð sem RRx-001 framleiðir. Á sama hátt getur RRx-001 einnig hamlað virkni pýruvatkínasa M2 í gegnum hvarfgjarnar súrefnistegundir.

Í fyrsta áfanga klínískrar rannsókna voru 25 sjúklingar með langt gengið æxli með meinvörpum verulega bættir eftir að hafa fengið RRx-001 formeðferð og engar marktækar altækar eiturverkanir voru til staðar, sem bentu til þess að RRx-001 væri eitraðara fyrir æxlisfrumur . ATP-magn er lykilákvörðun lyfjaónæmis í krabbameinslyfjameðferð. Í ljós hefur komið að RRx-001 getur aukið virkni síðari krabbameinslyfjameðferðar, þar á meðal 4 sjúklingar með ristilkrabbamein og 1 sjúkling með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð.

Þessi rannsóknarniðurstaða gæti verið þvert á fyrri tilgátu um að „ónæmi gegn krabbameinslyfjum sé óafturkræft“ og endurnæmni gæti verið ný krabbameinsmeðferð.

4. Umbrot glútamíns

4.1 Glutamine Transporter

Æxlisfrumur eru sérstaklega háðar tveimur næringarefnum, nefnilega glúkósa og glútamíni. Glútamín er algengasta amínósýran í blóði mannslíkamans. Glútamín er hægt að breyta í -ketóglútarsýru eftir umbrot og -ketóglútarsýra er milliafurð Krebs hringrásar. Krebs hringrás veitir ekki aðeins ATP fyrir frumur, heldur veitir einnig forvera fyrir stórsameindamyndun, svo sem eplasýru fyrir glúkógenmyndun, NADH fyrir oxandi fosfórun og succinyl CoA fyrir heme nýmyndun.

Meðal þeirra eru bráðaofnæmisviðbrögð nauðsynleg fyrir eðlilega starfsemi Krebs hringrásarinnar. Þrátt fyrir að eðlilegar frumur noti sjaldan glútamín til umbrota, geta æxli endurnýjað milliefnin sem tengjast umbrotum glútamíns inn í Krebs hringrásina. Að auki er glútamín undanfari minnkaðs glútaþíons (GSH).

Bæði Tamoxifen og Raloxifene geta hindrað frumuupptöku glútamíns með því að hindra glútamín flutningsefni (ASCT2), þannig að minnka magn glútaþíon innan frumu og framkalla ákveðin frumudrepandi áhrif. Hins vegar, með því að bæta við utanaðkomandi N-asetýl-L-sýsteini (N-asetýl L-sýsteini) og estradíóli (17 beta-estradíól), er hægt að auka innanfrumu glútaþíonmagn, sem getur dregið úr frumueiturhrifum ofangreindra tveggja lyfja. Glútamín hliðstæður acivicin og 6-DIAZO-5-OXO-L-NORLEUCINE (DON) geta hamlað umbrotum glútamíns og hindrað þannig verulega æxlisfrumur in vitro og in vivo. Hins vegar, vegna lítillar sértækni þeirra og mikillar eiturhrifa, eru þeir ekki enn komnir inn á klínískt prófunarstig. 5. Sjálfsátahömlun Við skilyrði skorts á næringarefnum nota æxlisfrumur og úthluta nokkrum líffræðilegum stórsameindum fyrir efnaskiptaviðbrögð. Autophagy er sjálfsáfyllingaraðferð til að viðhalda eðlilegu magni ATP og dregur þannig úr orkunotkun í lægsta stig.

Ítarlegustu sjálfsátuhemlarnir í klínískum rannsóknum eru malaríueyðandi efnasambönd, nefnilega klórókín (CQ) og hýdroxýklórókín (HCQ), sem geta hamlað lysosomal próteasavirkni. Eins og önnur ERMA getur klórókín endurheimt næmni 2- jákvæðra brjóstakrabbameinsfrumna hennar fyrir trastuzumab.

Athyglisvert er að klórókín er einnig hvarfefni P-glýkópróteindælunnar og fjöllyfjaþolsdælunnar, sem getur dregið úr ATP-gildi í frumum (sjá hér að neðan). klórókín og hýdroxýklórókín eru að gera ýmsar klínískar tilraunir sem tengjast sjálfsátahömlun æxla. Apigenin, flavonoid, getur valið framkallað frumufrumur æxlisfrumna og hamlað tjáningu GLUT-1.

Rannsóknir hafa komist að því að apigenin getur einnig framkallað sjálfsát í frumum. Athyglisvert er að samanborið við apigenin eitt sér getur samsetning apigenins og sjálfsátshemils 3- metýladeníns verulega bætt apoptosis stig æxlisfrumna, sem gefur til kynna að samsetning apigeníns og sjálfsátshemils geti verið efnileg meðferð gegn æxli. .

6. Auka ATP neyslu frumna

Til að takast á við umhverfisáföll eins og geislameðferð og lyfjameðferð þurfa æxlisfrumur að auka ATP framleiðslu sína í hlutfalli til að mæta orkuþörf flókinna svipgerðarbreytinga, en það mun draga verulega úr lífvænleika þeirra. Til dæmis munu sum æxli stjórna magni lyfjaútstreymisdælunnar í frumuhimnu, en þegar verapamíl vinnur saman mun það auka ATP neyslu æxlisfrumna.

Verapamil er hvarfefni P-glýkópróteindælunnar sem ekki er krabbameinslyf, sem getur virkjað ATPase virkni, sem mun eyða mikilli orku. Þegar styrkurinn er undir eitrunarmörkum getur verapamíl endurheimt fjöllyfjaviðnámsdælu svipgerð P-glýkópróteins oftjáningarfrumna. Gatenby og aðrir telja að þessi meðferðarstefna að „minnka framboð og auka eftirspurn“ geti framkallað ónæmisvaldandi áhrif í orði og þannig bætt lifunarhlutfall æxlisberandi músa.

7. Stjórna orku í matvælum

Grundvöllur þess að krabbameinssjúklingar geti stjórnað orku frá matvælum er að draga úr glúkósainntöku og framkalla ketótískt ástand. Ef um er að ræða orkutakmörkun eða mikla líkamlega áreynslu mun umbrot fitusýra framleiða ketón, sem verður breytt í asetýl-CoA og fara inn í tríkarboxýlsýruhringinn og rafeindaflutningskeðju.

Venjulegar frumur geta notað ketón, en æxlisfrumur geta ekki notað ketón vegna truflunar á oxandi fosfórýleringu. Þess vegna mun stjórn á matarorku setja æxlið í ógöngur: (1) glýkólýsan mun minnka; (2) Svangur æxlisvefur getur ekki komið í stað glúkósa fyrir ketónlíkama.

Seyfried o.fl. komst að því að vaxtarskerðing glioma sem var ígrædd á staðnum í músum tengdist lækkun á glúkósastigi og aukningu á ketónmagni í líkamanum in vivo. Maurer o.fl. komist að því að glúkósaháðar glioma frumur, ólíkt góðkynja taugafrumum, geta ekki notað ketónefni - hýdroxýbútýrat.

Enn sem komið er hefur ekki verið slembiraðað klínísk rannsókn á matarorkutakmörkunum. Hins vegar hafa tvær málskýrslur skilað hvetjandi niðurstöðum fyrir alla. Árið 1995 greindu Nebeling og fleiri frá því að sjúkdómslaus versnunartímabil barna með langt gengið illkynja stjarnfrumuæxli sem fengu langtíma ketógenmeðferð (þ.e. borða mikið af fituríkum mat) væri 12 mánuðir.

Seyfried o.fl. greint frá því að 65-ára gamall kvenkyns sjúklingur með glioblastoma multiforme hafi fengið hefðbundna meðferð og 600 hitaeiningar af ketógenískum mataræði væri skylda á hverjum degi. Þrátt fyrir að sjúklingurinn léttist um 20% eftir 2 mánaða meðferð kom æxlið ekki fram aftur innan 10 vikna eftir lok megrunarmeðferðar. Þrátt fyrir þessar jákvæðu tilraunaniðurstöður og sterkan fræðilegan grunn er engin stöðluð meðferðaráætlun sem stendur.

Miðað við þyngdartap krabbameinssjúklinga með cachexiu virðist erfitt að framkvæma kaloríutakmarkandi mataræði, blóðsykurslækkunarmataræði eða ketógenískt mataræði. Hins vegar, með því að leita á opinberu vefsíðu klínískra rannsókna, má komast að því að slembiraðað klínísk rannsókn sem heitir "kaloría takmarkandi diet, ketogenic diet and transient fasting (ERGO2) for patients with recurrent glioblastoma during chemotherapy" er í gangi og a.m.k. fjórar rannsóknir á ketógenískum mataræði fyrir sjúklinga með mismunandi gerðir æxla eru í fyrsta áfanga klínískra rannsókna.

Í náinni framtíð ættu að liggja fyrir fleiri gögn til að sanna árangur þessarar matvælabundna orkustjórnunarmeðferðar, annað hvort ein sér eða í samsettri meðferð með öðrum meðferðum.

8. Myndgreiningarforrit

Það eru tveir lífvísar sem geta gefið til kynna ATP framleiðslu æxlis, þeir eru 2-[18F] flúor-2-deoxý-glúkósi (FDG) og Tc-teknetíum-metoxýísóbútýl (Tc-Sestamibi). PET-skönnun hefur lengi verið aðalaðferðin við æxlisleit fyrir illkynja æxli.

Tc-MIBI er hvarfefni P-glýkóprótein dælukerfisins (P-gp) og fjöllyfjaþolspróteins (MRP). Það getur ekki aðeins sýnt vinnuástand lyfjaútstreymisdælna (því hraðar sem úthreinsunarhraði Tc-MIBI er, því hærra er styrkleiki lyfjaútstreymisdælna og öfugt), heldur einnig aukið ATP veltuhraða þessara dæla, sem gerir meðferð og greiningu mögulega. Þessi greiningar- og meðferðarstefna er komin inn í annan áfanga klínískrar framkvæmdar. Fræðilega séð er hægt að fylgjast með ATP stöðu æxlisfrumna í rauntíma með PET og Tc-MIBI krosstengingu.

9.niðurstaða

Bæði glæpasamtök og hryðjuverkamenn þurfa að reiða sig á fjárhagsaðstoð til að framkvæma glæpsamlegt athæfi og uppspretta fjármuna er upphafspunktur löggæslustofnana til að taka á og sundra þessum glæpasamtökum. Á sama hátt gegna ATP og NADH, sem frumuorka og redoxgjaldmiðill, mikilvægu hlutverki í tilkomu, þróun, innrás og meinvörpum æxla, sem er banvænn veikleiki æxla.

Glæpasamtök hafa getu til að gera fjölbreyttar fjárfestingar. Þegar einn reikningur er frystur geta þeir virkjað fjármuni annarra reikninga. Ólíkt glæpasamtökum er „framleiðandi“ æxlis-ATP afar óhagkvæmur í glýkólýsu/glútamínefnaskiptum; Að auki veitir ógeðsleg súrefnisskortur og súrt örumhverfi æxlisfrumur krabbameinslyfjaviðnám og neyðir þær til að bæta glýkólýsustigið til að bæta upp orkutapið sem stafar af oxandi fosfórun.

Krabbamein virðist vera bölvuð af orku, sem gerir æxlisefnaskipti mjög viðkvæm. Til þess að hafa varanlegt áunnið lyfjaónæmi er nauðsynlegt að passa við samsvarandi framboð og eftirspurn. Þegar ATP framboð í æxlisfrumum er ófullnægjandi, verður lítil framleiðni algjör banvænn punktur, sem mun auka enn frekar á "svanga" umhverfið í frumum.

Eins og aðrir sjúkdómar byggist æxlismeðferð á einstökum genastökkbreytingum. Hins vegar, þegar við framkvæmum einstaklingsmiðaða meðferð, getum við ekki horft fram hjá meðferðarhugmyndinni um orkutakmörkun. Samkvæmt fjarfræðilegum hugsunarhætti er ástæðan fyrir tilvist æxlisfrumna lifun, sem krefst mikið magns af ATP framboði fljótt til að mæta orkuþörf frumna, lífmyndunarþörf og viðhalda redox ástandi frumna.

Klassískar æxlismyndandi boðleiðir eru almennt krosstengdar efnaskiptaleiðum, svo sem PI3K/AKT og mTOR brautum, sem beint eða óbeint stuðla að nýmyndun og frumufjölgun, og að lokum framleiða nýtt hugtak: boðleiðahömlun og orkutakmörkun samsett meðferðaraðferð.

Örhagfræði telur að ef heildareftirspurn ákveðinnar auðlindar sé meiri en framboðið muni skortur fylgja í kjölfarið og ef skortur er alhliða og langvarandi muni sameiginlegu afleiðingarnar dreifast um efnahagskerfið. Á sama hátt, ef ATP-magn í frumum er ófullnægjandi vegna lyfjaverkunar eða fæðustjórnunar, neyðir orkuþrýstingurinn sem myndast æxlisfrumur til að endurdreifa ATP til þeirra staða þar sem þess er mest þörf, svo sem að lifa af.

Þessi endurdreifing mun leiða til þess að hindra aðra orkufreka frumustarfsemi, svo sem ATP-drifna lyfjaútstreymisdælu eða þöggun æxlisbælandi gena. Hömlun á þessari orkufreku frumuvirkni getur bætt næmni æxlisfrumna fyrir krabbameinslyfja- og geislameðferð. Af þessum sökum, sem eru meginrök þessa rits, er orkutakmörkun framkvæmanleg aðferð í meðferð, sérstaklega þegar hún er sameinuð öðrum meðferðaraðferðum.

Með því að gefa áður lyfjaónæmum æxlisfrumum nýtt efnanæmi getur valdið geometrískum breytingum í æxlismeðferð, frá línulegri samfelldri meðferð til geislameðferðar í lykkju/krabbameinslyfjameðferð að nýju, sem getur verulega bætt heildarlifunartíðni æxlissjúklinga og breytt krabbameini í algengt langvarandi sjúkdómur.

Helst getur samsett meðferð og meðferð sem ekki skarast falið í sér lyf til að hindra glýkólýsu, pentósa fosfat feril, glútamín umbrot, sjálfsát og aðferðir án lyfjameðferðar (svo sem verapamíl, sem getur aukið orkufreka MDR-miðlaða ATP veltu), og þessar aðferðir eru beint miðaðar að ATP framleiðslu, sem mun skila bestu og áhrifaríkustu meðferðarárangri.

ATP er burðarpunkturinn sem allt "efnahagskerfið" æxlis liggur um. Sem lyftistöng getur and-orkumeðferð ýtt undir „efnahagskerfi“ æxlis og staðlað núverandi æxlismeðferðarstefnu.